Os primeiros relatos do uso indígena de ayahuasca, no Ocidente, são dos missionários jesuítas Pablo Maroni em 1737 e Franz Xaver Veigl em 1768,
que descreveram um cipó (liana) conhecido como ayahuasca, “usado para adivinhação, mistificação e enfeitiçamento”, enquanto estiveram no Rio Napo.
Estima-se entretanto que populações indígenas utilizem bebidas com estas plantas há aproximadamente cinco mil anos, oito mil anos ou pelo menos 3.500 anos.

A ayahuasca é utilizada tradicionalmente em países como Peru, Equador, Colômbia, Bolívia e Brasil e ainda por pelo menos 72 diferentes tribos indígenas da Amazônia.
Há estimativas do início da sua utilização e dispersão entre as tribos ameríndias entre 1500 e 2000 a.C., estando, entre os principais estudos dessa datação,
os realizados pelo etnógrafo equatoriano Plutarco Naranjo, que sumarizou a pouca informação disponível sobre a pré-história da ayahuasca a partir de evidências
arqueológicas abundantes em vasos de cerâmica, estatuetas antropomórficas e outros artefatos.